Антиконвульсанты в психиатрии.
(2)

Антиконвульсанты в психиатрии.

 

Оглавление.


При каких расстройствах эффективны АК?

Как на счет побочных эффектов?

Терапевтический контроль.


Как найти правильное сочетание? Подбор правильного препарата требует знания профиля эффективности и безопасности каждого из них.

Не смотря на то, что антиконвульсанты (АК) применяются в психиатрии для терапии целого ряда заболевания, в некоторых случаях они назначаются без каких-либо доказательств клинического преимущества или безопасности. Обдумывая следующее назначения АК спросите себя:

  • Существуют ли доказательства того, что препарат эффективен при данных симптомах  либо нарушениях моего пациента?
  • Какие побочные реакции связаны с приемом данного препарата?
  • Какие преимущества дает контроль концентрации препарата в крови?

 

В данной статье собраны основанные на принципах доказательной  медицины  рекомендации по эффективности и безопасности антиконвульсантов у психиатрических пациентов.


При каких расстройствах эффективны АК?


Биполярное аффективное расстройство. Многочисленные исследования доказали эффективность АК для лечения БАР. Карбамазепин, вальпроат и ламотриджин имеют  наибольшую доказательную базу в пользу своей эффективности. Карбамазепин и вальпроат были разрешены FDA для лечения острых маниакальных и смешанных эпизодов у взрослых пациентов с БАР 1-го типа и могут быть полезны для поддерживающего лечения. FDA разрешило применение ламотриджина как поддерживающего лечения БАР 1-го типа у взрослых; однако, он недостаточно эффективен для терапии острой мании и острой биполярной депрессии. Использование новых АК, таких как габапентин, леветирацетам, оксцербазепин, тиагабин, топирамат, и зонизомид не рекомендовано, так как доказательства их эффективности ограничены и неубедительны.

Рекуррентное Депрессивное Расстройство. Большинство исследования по использования. АК при депрессии имели дизайн открытых с небольшим количеством пациентов. АК возможно могут быть полезными, в качестве усиления терапии, в случае наличия у пациента ажитации и раздражительности, либо при недостаточном ответе на терапию антидепрессантами.

Шизофрения. Не смотря на ограниченное количество фактов в поддержку практики, АК часто комбинируют с нейролептиками для лечения пациентов с шизофренией. Клиницистам, назначающим карбамазепин, следует не забывать про потенциальные взаимодействие его с антипсихотиками (например, повышение метаболизма нейролептиков, путем стимуляции цитохрома P-450 печени).

Тревожные расстройства. АК имеют ограниченное применение в лечении тревожных расстройств. Эта группа препаратов может использоваться в случае недостаточного ответа на рекомендованную при тревоге терапию, например селективными ингибиторами обратного захвата серотонина ( СИОЗы) или бензодиазепинами. А для пациентов с плохой переносимостью данных групп препаратов могут стать их альтернативой.

Другие расстройства. АК могут применяться для лечения других расстройств и нарушений в психиатрии, включая алкогольный абстинентный синдром и профилактику последующих злоупотреблений, синдром отмены бензодиазепинов, наркотической зависимости и пищевых нарушений. Список используемых с этой целью препаратов приведен в таблице. Однако, эти рекомендации основаны на данных  небольшого числа рандоминизированных контролируемых исследований, открытых исследований и описании единичных случаев.

Алкогольный абстинентный синдром и профилактика повторных алкогольных абузусов

Карбамазепин, топиромат, вальпроаты

Синдром отмены бензодиазепинов

Карбамазепин, вальпроаты

Пищевые нарушения

Топирамат, зонизимид

Нервная булимия

Топиромат

Наркотическая зависимость/абстиненция

Карбамазепин,

Генерализованное тревожное расстройство

Прегабалин, тиагабин

Ожирение

Ламотриджин, топиромат,зонизамид

Паническое расстройство

вальпроаты

ПТСР

Ламотриджин

Социальная фобия

Габапентин, прегабалин

 


Как на счет побочных эффектов?


Четкое понимания профиля побочных эффектов каждого АК имеет решающее значение в выборе наиболее подходящего лекарства для вашего пациента. Факторы, определяющие риск развития побочных эффектов следующие:

  • скорость наращивания дозировки;
  • время привыкания к препарату;
  • максимальная сывороточная концентрация препарата;
  • частота приема препарата;
  • фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия;
  • фармакогенетика.

 

Сердечно-сосудистые эффекты. Не смотря не то, что большинство клинических испытаний обнаружили отек периферических тканей как побочное действие АК, в особенности это характерно для габапентина, ламотриджина, тиагабина и вальпрокома. Периферические отеки на фоне приема данных медикаментов в основном не связаны с патологией сердечно-сосудистой системы у здоровых людей. Карбамазепин и прегабалин могут вызывать нарушения проводимости и должны с осторожностью использоваться у пациентов с патологией на кардиограмме.

Длительное применение карбамазепина вызывает повышение уровня гомоцистеина и липопротеина плазмы крови, которые являются биомаркерами кардиоваскулярных заболеваний. Если  возможно без ущерба для клинической эффективности осуществить  переход с карбамазепина на ламотриджин, то это дает возможность устранить данный эффект. Длительное применение вальпроатов также связано с повышение уровня гомоцистеина плазмы; повышение липопротеина в плазме может соотноситься с индуцированным вальпроатами повышение веса.

Центральная нервная система: Частые острые неврологические эффекты включают сонливость, головокружение и атаксию. Частота данных явлений разниться в зависимость то препарата; принято считать, что габапентин и зонизамид имеют наиболее седативный эффект. Но обычно данные эффекты возникают в начале лечения и проходят за несколько дней при продолжении лечения либо снижения дозировки. Начало терапии с низких дозировок и медленная титрация в последующем могут предупредить развитие неврологических побочных эффектов. Периферические неврологические эффекты- особенно парастезии - чаще всего связанные с применением топирамата и зонизамида и могут быть отнесены к ингибированию карбоангидразы.

Основные когнитивные побочные эффекты АК включают: ухудшение внимания, снижение скорости психомоторных реакций, и вторичное вовлечение других когнитивных функций (в том числе памяти). В то время как карбамазепин и вальпроаты имеют сходные когнитивные побочные эффекты (ухудшение внимания, способности к обучению, памяти и замедления скорости реакций), новые АК, за исключением топиромата, вызывают меньше когнитивных побочных эффектов. Топиромат чаще вызывает когнитивные нарушения, в особенности часто жалобы на снижение концентрационных способностей и внимания, проблемы с подыскиванием слов и/или нарушения памяти.

Недавно FDA объявила о возможной опасности развития асептического менингита в результате приема ламотриджина. В 40 описанных случаях, симптомы – головная боль, температура, тошнота, рвота, ригидность затылка, высыпания, фотофобия и миалгия - появляющиеся с 1 по 42 день лечения и обычно проходит при отмене препарата. У 15 пациентов, которые возобновили прием ламотриджина, симптоматика возобновилась с еще большей интенсивностью.

Дерматологические эффекты. Появление кожных высыпаний возможно при приеме любого из АК, однако самый высокий риск их развития у  карбамазепина и ламотриджина. Предвестниками появления сыпи при приеме ламотриджина служат:

  • высокая начальная доза и скорость титрации;
  • дополнительное назначение вальпроатов, без соответствующей коррекции дозы ламотриджина;
  • молодой возраст.

Сведения о появлении сыпи в прошлом, при приеме другого АК также повышают риск развития высыпаний. Например, у пациента, в анамнезе у которого наблюдалась сыпь на фоне приема карбамазепина повышен риск развития высыпаний от оксарбазепина, из-за их перекрестного реагировании.

Любые высыпания индуцированные АК могут иметь потенциально фатальные последствия, например, развитие токсического эпидермального некролиза или синдрома Стивена-Джонсона. Чаще всего развитие этих реакций связано с приемом карбамазепина и ламотриджина. Пациенты, у которых появляются болезненные высыпания, в особенности на слизистых, высокая температура, увеличение лимфатических узлов, общее недомогание входят в группу риска по развитию тяжелых осложнений. В случае развития у пациента, принимающего АК высыпаний, необходимо немедленно прекратить прием медикаментов и провести тщательный анализ на наличие факторов риска перед повторным назначением препарата.

Гематологические эффекты. Тромбоцитопения была описана при приеме карбамазепина, ламотриджина, прегабалина и вальпроатов. Риск наиболее высокий для вальпроатов в дозе >50 мг/кг/сут либо при концентрации их в сыворотке крови >110 мг/мл для женщин и >135 мг/мл для мужчин. Снижение общего числа тромбоцитов часто встречается на фоне приема вальпроатов, но патология свертывания может не проявляться, пока число тромбоцитарных пластинок не опускается ниже 50.000/мл. Развитие лейкопении связывают с приемом карбамазепина, особенно в начале лечения и самостоятельно проходит без коррекции дозировки, но этот препарат также может быть опасен в плане развития агранулоцитоза и апластической анемии. Похожие эффекты были обнаружены и для ламотриждина. Так что при применении данных препаратов желательно проводить гематологические тесты перед началом и мониторинг в процессе лечения.

Гепатотоксичность. Транзиторное повышение активности ферментов печени, что может свидетельствовать о некотором нарушении ее функций, чаще всего связано с приемом карбамазепина,вальпроатов и зонизамида. Вальпроаты имеют самый высокий риск гепатотоксичности, симптомы которой обычно развиваются в первые 6 месяцев терапии и не коррелируются с концентрацией препарата в плазме. Вызванные вальпроатами нарушения функции печени могут иметь острое начало и прогрессировать не смотря на отмену приема препарата. Лабораторный контроль активности ферментов печени рекомендовано проводить до начала лечение и в последующем с регулярным интервалом.

Метаболические нарушения. АК могут усиливать аппетит и приводить к прибавке массы. Увеличение массы тела типичны для вальпроатов и прегабалина, однако могут встречать при приеме карбамезепина и габапентика так же. Повышение массы не связано с дозой препарата и может сдерживаться диетой и физическими упражнениями. Ламотриждин и левитирацетам ни оказывают никаких эффектов на массу тела, в то время как снижение массы тела и анорексия могут быть спровоцированы топироматом и зонизамидом.

Гипонартиемия и не адекватная секреция АДГ описаны при приеме карбамазепина и оксарбазепина, но дня последнего риск развития данных осложнений выше. В то же время для обоих препаратов риск появления метаболических нарушений увеличивается у пожилых пациентов. Вальпроаты, сами по себе и в сочетании с топироматом, способны повышать уровень азота крови, но контроль данного параметра необходим только у пациентов при появлении симптоматики. Топирамат и зонизамид повышают риск развития гиперхлоремии , ацидоза,  гипогидроза, а уровень бикарбоната должен оцениваться в начале лечения и в последующем как клинический показатель.

Психиатрические эффекты. Левирацетам способен вызывать вспышки агрессивного поведения, раздражительность, и повышения уровня тревожности либо депрессию, эти побочные действия чаще всего возникают в начале терапии. Топирамат способен провоцировать аффективные либо психотические симптомы. Среди всех АК, карбамазепин, габапентин, ламотриждин, оксарбазепин и вальпроаты имеют более низкий уровень развития психиатрических побочных эффектов среди всех описанных случаев.

FDA провела анализ  пациентов принимавших АК и обнаружила у них повышенный риск  суицидальных мыслей или тенденций, не зависимо от показаний для назначения АК. Однако факты свидетельствуют о том, что суицидальный риск выше среди пациентов принимающих АК для лечения эпилепсии, чем среди психиатрических пациентов. Суицидальный риск обнаруживался с первой недели терапии и сохранялся на протяжении 6-ти месяцев лечения. Эти находки распределялись равномерно среди всех демографических подгрупп и всех АК. Однако, последние исследования обнаружили, что риск суицидальных попыток и случаев насильственной смерти ниже у топиромата по сравнению с габапином, ламотриждином и оксарбазепином и тиагабином. У пациентов с биполярным аффективным расстройством, прием АК не связан с повышенным суицидальным риском, и может быть полезным. Все пациенты, принимающие АК, должны быть тщательно обследованы на предмет развития либо утяжеления депрессивной симптоматики, суицидальных тенденция и других нарушения поведения.

Другие эффекты. Спровоцированный вальпроатами панкреатит, очень редкое, но потенциально опасное для жизни осложнение , которое обычно возникает в первые 12 месяцев лечения и в связи с повышением дозы. Уровень амилазы не всегда точно указывает на возможность развития индуцированного вальпроатами панкреатита, так как повышение ее уровня может возникать и в случаях отсутствия симптоматики, а нормальный ее уровень обнаруживают у пораженных пациентов. Вальпроаты также связывают с развитием поликистоза яичников, однако более веские доказательства существуют для женщин страдающих эпилепсией, чем у пациенток с патологией настроения.

Топиромат и зонизамид,  вызывая метаболический ацидоз, опосредованно повышают риск образования фосфатных конкрементов в почках при длительной применении (более 1 года).  Чаще подвержены риску мужчины, в пожилом возрасте, имеющие семейную отягощенность по мочекаменной болезни. Необходимо рекомендовать пациентам, длительно принимающих топиромат и зонизамид, потреблять большое количество жидкости, это существенно снижает риск развития нефролитиаза.

На фоне приема оксарбазепина и прегабалина, редко, но было описано потенциально фатальное осложнение - ангионевротический отек.  Сведения про развитие этого осложнения в анамнезе либо сопутствующий прием медикаментов, способных спровоцировать ангионевротический отек (например ингибиторы АПФ) могут повышать риск его развития.

Беременность и лактация. Карбамазепин и вальпроаты могут вызывать краниофациальные и сердечные дефекты и патологию развития нервной трубки плода. По возможности во время беременности нужно избегать применения данных медикаментов. Не смотря на то,  что карбамазепин и вальпроаты считаются тератогенными, они безопасны для применения у женщин кормящих грудью. Принято считать, что ламотриждин способен вызывать патологию формирования лицевого черепа у плода при  приме его в первом триместре, однако он все еще считается относительно безопасным препаратом на фоне беременности. Так как клиренс ламотриджина увеличивается в процессе развития беременности, может потребоваться увеличение дозировки на протяжении беременности и снижение ее после родов для поддержания стабильного терапевтического уровня. На данный момент существует недостаточно данных, что бы оценить безопасность применения габапентина, левитирацетама, оксарбазепина, тиагабина, топирамата и зонизамида на фоне беременности и лактации. 


Терапевтический контроль


Терапевтический контроль за концентрацией препарата в крови помогает уменьшить его токсичность, контролировать соблюдение приема медикаментов пациентом, оценить влияние потенциальных лекарственных взаимодействий. Индивидуальные различия  метаболизма и распределения препарата могут влиять на корреляцию между сывороточной концентрацией и клиническим эффектом либо токсичностью. Терапевтический мониторинг помогает подобрать подходящую концентрацию для каждого пациента. Наилучшее время для определения концентрации препарата, то когда пациент стабилен, при отсутствии большинства симптомов, это концентрация и является «терапевтической» для данного пациента.  Не смотря на то, что лаборатории устанавливают определенные рамки терапевтических концентраций для всех медикаментов, лечение должно основываться скорее на достижении подходящей для пациента концентрации, чем  достижении рекомендуемых лабораториями параметров.

Карбамазепин и вальпроаты требуют контроля за тем, что бы концентрация не превышала терапевтическую, во избежание побочных эффектов. Рамки терапевтического диапазона для данных препаратов устанавливались невропатологами, однако, эти концентрации скорее всего подходят и для психиатрических пациентов.

Обычно при лечении карбамазепином требуется более частый терапевтический контроль, так как он имеет узкий терапевтический диапазон и относительно высокую вероятность взаимодействия с другими медикаментами. Для карбамазепина дозировки выше 12 мг/мл более часто оказываются токсичными. Карбамазепин имеет свойство индуцировать собственный метаболизм, этот процесс начинается  на 3-5 день лечения и достигает максимуму к 3-4 неделе лечения. В связи с этим снижение концентрации карбамазепина между 1-й и 4-й неделей не является свидетельством нарушения приема медикаментов, а скорее показателем  нормальной его фармакокинетики.

Для лечения острой мании и как поддерживающее терапия вальпроаты чаще всего эффективны в концентрации от 50 до 125 мг/мл.  Однако у некоторых пациентов симптоматика сохраняется пока концентрация не начинает превышать терапевтический уровень, что увеличивает вероятность появления побочных эффектов.

Так как концентрация новых АК, включая габапентин, дамотриджин, левитирацетам, оксарбазепин, тиагабапин, топирамат и зонизимид, как показали исследования , часто не коррелируется с терапевтическим ответом,  мониторинг сывороточной концентрации в случае их применения не обязателен. Но обычные лабораторные тесты для оценки побочных эффектов рекомендованы.


 

Подготовил (-а):
Е. В. Тараненко
Поделитесь с друзьями и оцените публикацию
(2)
Реклама:

Оставить комментарий, могут только зарегистрированные пользователи. Вы можете зарегистрироваться или войти

Реклама

Психотерапевт, коуч г. Киев

Если у меня психологическая проблема, то я... 23 августа 2014, 14:21

иду к специалисту (психологу, психотерапевту)
читаю статьи в Интернете
пью, гуляю, танцую)
прошу совета у друзей, родственников
никак ее не решаю